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內(nèi)皮素受體拮抗劑對(duì)腦血管痙攣的治療作用
[關(guān)鍵詞] 內(nèi)皮素;內(nèi)皮素受體;拮抗劑;腦血管痙攣
摘要 內(nèi)皮素受體介導(dǎo)了內(nèi)皮素在蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣時(shí)的血管舒縮功能
,內(nèi)皮素受體拮抗劑在腦血管痙攣中的作用日益受到重視。文章就內(nèi)皮素受體拮抗
劑對(duì)腦血管痙攣的預(yù)防和治療作用作了介紹。?
腦血管痙攣(CVS)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)最常見(jiàn)的高危并發(fā)癥之一,是SAH患者致
殘和致死的重要原因[1]。許多資料表明,內(nèi)皮素(ET)參與了SAH后CVS和遲發(fā)性腦
缺血的病理生理過(guò)程,而這一過(guò)程是通過(guò)兩種ET受體(ET receptor, ET-R)介導(dǎo)的
[1,2]。近年來(lái),對(duì)ET-R拮抗劑在CVS預(yù)防和治療中的作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)和臨床研究
,取得了一定的療效。?
1 ET-R拮抗劑的分類
自1991年首次發(fā)現(xiàn)ET-R以來(lái),多種ET-R拮抗劑已在多種SAH模型中和SAH患者中顯示
出逆轉(zhuǎn)CVS的作用。按與ETA-R和ETB-R親和力的不同,ET-R可分為:(1)選擇性ETA
-R拮抗劑,其對(duì)ETA-R的選擇性較ETB-R 高103~104倍,包括BQ-123、BQ-485、TA-
0201和TBC11251等;(2)選擇性ETB-R拮抗劑,包括BQ-788和RES-701-1等;(3)混合
性ET-R拮抗劑,包括Bosentan和TAK-044等,它們既能阻斷ETA-R,又能阻斷ETB-R
[3]。研究最多的是BQ系列和FR139317,但對(duì)Bosentan和TBC系列的研究正逐步成為
熱點(diǎn)。
2 ET-R拮抗劑對(duì)CVS的預(yù)防作用
SAH前應(yīng)用ET-R拮抗劑,使SAH后CVS減輕甚至不發(fā)生,則稱為ET-R拮抗劑對(duì)CVS的預(yù)
防作用。1994年Itoh等[4]較早證明了ETA-R拮抗劑BQ-123對(duì)CVS的預(yù)防作用。他先
用微滲透泵向狗腦池內(nèi)持續(xù)給藥,小劑量組1×10 -6mol/d,大劑量組5×10-6mol
/d,2 d后建立二次出血SAH模型,7 d后發(fā)現(xiàn)空白對(duì)照組基底動(dòng)脈直徑縮小到原來(lái)
的(70.4±4.6)%,小劑量組(79.3±6.6)%,大劑量組縮小到原來(lái)的(97.6±7.8)%,
幾乎完全防止了血管痙攣。這表明BQ-123對(duì)CVS的預(yù)防作用呈劑量依賴性。Clozel
等[5]用大鼠單出血SAH模型也證明,腦池內(nèi)給予?BQ-123?可以完全防止SAH后60
~120 min腦血流的減少,而靜脈給藥無(wú)此作用,說(shuō)明作為一種環(huán)狀多肽,BQ-123不
能透過(guò)血腦屏障。 ?
過(guò)去人們對(duì)ETB-R能否預(yù)防CVS一直持懷疑態(tài)度,因?yàn)镋TB-R包括ETB1-R、ETB2-R兩
種亞型,ETB1-R位于血管內(nèi)皮細(xì)胞上,可引起血管松弛因子NO釋放而使血管舒張;
而ETB2-R位于血管平滑肌上,可介導(dǎo)血管收縮[1]。因此有人認(rèn)為,ETB-R阻斷劑有
可能與ETB1-R結(jié)合抑制NO的生成和釋放而加重CVS。最近,Zuccarello[6]的實(shí)驗(yàn)證
實(shí),ETB-R拮抗劑BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-701-1(選擇性ETB1-R拮抗
劑)均有預(yù)防CVS的作用。先向兔腦池內(nèi)注射BQ-788或RES-701-1(10μmol/L),1 d
后制作二次出血模型,7 d后腦血管造影顯示BQ-788組和RES-701-1組基底動(dòng)脈直徑
較單純SAH組擴(kuò)張20%,表明ETB-R拮抗劑可以預(yù)防CVS。?
SAH后,內(nèi)皮細(xì)胞釋放的ET除引起血管痙攣外,還可引起血管壁的繼發(fā)性病理過(guò)程
,包括外膜炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肌層腫脹和壞死以及內(nèi)膜增生。Kikkawa等[7]對(duì)狗二次
出血模型用組織學(xué)方法證實(shí),早期靜脈給予ETA-R拮抗劑TA-0201不僅能預(yù)防CVS,
并且還可以防止血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞變性壞死,并抑制外膜白細(xì)胞浸潤(rùn)。?
3 ET-R拮抗劑對(duì)CVS的治療作用
CVS發(fā)生后再用ET-R拮抗劑,CVS程度減輕,表明ET-R拮抗劑對(duì)CVS具有治療作用。
Zimmermann等[8]用狗二次出血模型證明了混合性ET-R拮抗劑Bosentan的治療作用
。實(shí)驗(yàn)狗每天2次口服Bosentan(30 mg/kg),對(duì)照組口服安慰劑,第8天時(shí)試驗(yàn)組基
底動(dòng)脈直徑縮小(13.1±11.2)%,而對(duì)照組卻縮小(30.7±12.4)%(P<0.001)。1998
年,Kita等[9]靜脈給予二次出血模型狗ETA-R拮抗劑S-0139發(fā)現(xiàn),首次劑量0.83
mg/(kg·min)×12 min后予28 μg/(kg·min)劑量維持7 d,則痙攣的基底動(dòng)脈和
脊髓動(dòng)脈均擴(kuò)張;如只給予28 μg/(kg·min)劑量維持,則無(wú)治療作用。藥物濃度
監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn),S-0139進(jìn)入SAH狗腦脊液的速度和濃度高于正常對(duì)照組。Sato等[10]的
實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí),S-0139不僅擴(kuò)張痙攣的基底動(dòng)脈,而且也可改善CVS引起的腦缺
血癥狀。模型建立成功5 d后,10只SAH狗中3只出現(xiàn)輕度共濟(jì)失調(diào)(肌張力下降和步
態(tài)異常),5只中度共濟(jì)失調(diào)(頭低垂和多涎),2只重度共濟(jì)失調(diào)(不能站立),而同
一時(shí)間腦池內(nèi)給予?S-0139?的5只SAH狗中僅有2只表現(xiàn)為輕度共濟(jì)失調(diào)。他們認(rèn)
為,繼發(fā)于CVS的小腦缺血是動(dòng)物產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)的原因,S-0139通過(guò)抑制ETA-R介導(dǎo)
的血管收縮改善了臨床癥狀。Zuccarello[6]證實(shí),ETB-R拮抗劑BQ-788和RES-701
-1也有治療CVS的作用。?
在CVS發(fā)生過(guò)程中,除血管平滑肌細(xì)胞外,血管成肌
纖維細(xì)胞和Ⅴ型膠原也參與了
痙攣的發(fā)生機(jī)制。Ogihare等[11]用培養(yǎng)的腦血管細(xì)胞證實(shí),ET-1能促進(jìn)成肌纖維
細(xì)胞收縮血管,作用的強(qiáng)度與ET濃度呈正相關(guān),ETA-R拮抗劑BQ-485能夠拮抗這一
作用。?
4 ET-R 拮抗劑的治療作用機(jī)制
Josko等[12]觀察SAH大鼠血清ET-1濃度的變化發(fā)現(xiàn),SAH后30 min ET-1濃度升高,
60 min恢復(fù)至術(shù)前水平;但SAH前應(yīng)用BQ-123 40 nmol的實(shí)驗(yàn)組,其ET-1水平在SA
H后30和60 min時(shí)均高于術(shù)前,由此認(rèn)為ETA-R抑制CVS的機(jī)制可能是?BQ-123?競(jìng)
爭(zhēng)性拮抗了ET-1對(duì)ETA-R的激動(dòng)作用。?
Zuccarello等[6]探討了ETB-R拮抗劑防治CVS的作用機(jī)制。他們先用ET轉(zhuǎn)化酶抑制
劑磷阿米酮(phosphoramidon)處理SAH大鼠以抑制內(nèi)源性ET-1,然后經(jīng)枕大池給予
外源性ET-1 3 nmol/L,最后經(jīng)腦池給予BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-7
01-1(選擇性ETB1-R拮抗劑),并觀察ETB-R拮抗劑對(duì)血管痙攣的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),
ETB-R拮抗劑不僅未能使血管痙攣緩解,反而分別使基底動(dòng)脈直徑縮小40%和50%。
他們分析認(rèn)為,如果ETB1-R活化誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性ET-1與SAH后CVS無(wú)直接
關(guān)系,那么無(wú)論SAH后CVS還是注射外源性ET-1引起的CVS 均可因ETB-R拮抗劑加重
,而實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示ETB-R拮抗劑緩解了前者,但加重了后者,由此他們提出,ETB-
R拮抗劑防治CVS的機(jī)制在于阻止了ETB1-R介導(dǎo)的內(nèi)源性ET-1的正反饋釋放效應(yīng),而
與ETB2-R介導(dǎo)的縮血管機(jī)制無(wú)關(guān)。?
5 給藥途徑
ET-R拮抗劑的給藥途徑可分全身和局部?jī)煞N,全身給藥包括靜脈滴注、靜脈推注、
皮下注射和口服;局部給藥包括腦池內(nèi)注射和鞘內(nèi)注射。選擇何種給藥途徑取決于
藥物的理化性質(zhì),BQ-123不能透過(guò)血腦屏障,只能腦池內(nèi)給藥[9];S-0139、BQ13
5和FR13917都是普通的多肽,口服無(wú)效,靜脈或腦池內(nèi)給藥均有效,但這也限制了
其在CVS中的應(yīng)用。非肽類ET-R拮抗劑由于具有口服有效的特點(diǎn),已引起人們的很
大興趣。如Bosentan,是1994年由Clozel采用結(jié)構(gòu)優(yōu)化技術(shù)從Ro46-2005中提取的
一種新混合性ET-R拮抗劑,又稱Ro47-0203,其最大的特點(diǎn)是口服和靜脈注射均有
效,故較其他ET-R拮抗劑有更廣闊的應(yīng)用前景。到目前為止,在所有ET-R拮抗劑中
,Bosentan仍是最有效的[13]。Zuccarello等[6]報(bào)道,高選擇性ETA-R拮抗劑PD1
55080也是一種非肽類物質(zhì),口服后的絕對(duì)生物利用度高達(dá)87%。?
6 副作用
最近,Shaw等[13]對(duì)一種混合性ET-R拮抗劑TAK-044進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。他們采
用隨機(jī)雙盲對(duì)照法對(duì)402例SAH患者進(jìn)行了3個(gè)月的觀察,發(fā)現(xiàn)患者對(duì)TAK-044有良好
的耐受性,副作用包括高血壓和頭痛,這與TAK-044的擴(kuò)血管效應(yīng)有關(guān),但患者都
能忍受。另外,患者對(duì)Bosentan也具有很好的耐受性,但靜脈注射可能會(huì)引起一些
興奮或刺激癥狀。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,Bosentan不影響基礎(chǔ)血壓、心率,這一點(diǎn)是非常
有意義的,因?yàn)槟壳俺S糜赟AH治療的尼莫地平和其他藥物在治療的同時(shí)可引起明
顯的全身血壓下降。但有報(bào)道發(fā)現(xiàn),Bosentan可引起猴癲癇、偏癱和顱內(nèi)血腫,認(rèn)
為這些副作用是給藥劑量過(guò)大所致[14]。?
7 展望
目前,盡管仍有報(bào)道認(rèn)為ET-R拮抗劑不能治療CVS,但ET-R拮抗劑的發(fā)現(xiàn)必將為CV
S的防治提供一條新的途徑。非肽類ET-R拮抗劑的研制和開發(fā)正引起人們的廣泛關(guān)
注,在不久的將來(lái),非肽類ET-R拮抗劑有可能會(huì)在治療CVS中發(fā)揮越來(lái)越重要的作
用。?
參 考 文 獻(xiàn)
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