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            胎兒甲狀旁腺同種異體移植

            時間:2023-02-20 08:35:49 西醫(yī)學(xué)論文 我要投稿
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            胎兒甲狀旁腺同種異體移植

            作者:黃靜光 覃建宏 胎兒甲狀旁腺同種異體移植治療甲狀旁腺功能低下癥,療效確切,維持時間久
            ,已被公認(rèn)。國外開展甲狀旁腺移植研究已有90年歷史,但同種異體移植成功報(bào)道
            較少;我國自1980年提出運(yùn)用胚胎組織甲狀旁腺同種異體移植獲得成功以來,不少
            學(xué)者對此作了進(jìn)一步研究和應(yīng)用,成功率明顯提高,積累了許多經(jīng)驗(yàn),F(xiàn)將近年來
            有關(guān)胎兒甲狀旁腺同種異體移植的研究進(jìn)展情況綜述如下。

            1 移植物的來源

              良好的供體是移植成功的基礎(chǔ),目前甲狀旁腺移植的組織來源主要是胚胎甲狀
            旁腺及成年人甲狀旁腺。國外主要以健康的甲狀旁腺或亢進(jìn)的甲狀旁腺腺體為供體
            。國內(nèi)主要以胚胎甲狀旁腺為供體。認(rèn)為6~7個月齡胎兒具有再生能力強(qiáng),對損傷
            敏感性低和抗原性弱等優(yōu)點(diǎn)[1]。陳國銳等學(xué)者還測定5個月胎兒血清鈣為2.75~
            3.25mmol/L[2]。后來不少學(xué)者作了進(jìn)一步研究,山東醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌研究室采
            用4~7個月水囊引產(chǎn)作供體,證實(shí)4個月齡胎兒已有分泌甲狀旁腺激素(PTH)功能[
            3];中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院高祖華等從細(xì)胞分化程度、分泌功能和免疫原性3個方面對胎
            兒甲狀旁腺進(jìn)行了研究,結(jié)果證明胚胎20~28周的甲狀旁腺組織已分化成熟,能分
            泌一定濃度的PTH[4]。同時通過進(jìn)一步研究證明胚胎甲狀旁腺具有免疫原性低的
            優(yōu)越性[4]。目前國內(nèi)學(xué)者普遍認(rèn)為胎兒甲狀旁腺是最理想的供體[5]。

            2 移植物的預(yù)處理

              成年供體由于抗原性強(qiáng)、再生能力差,移植成功率低,目前國內(nèi)已基本放棄以
            它作為供體。而有關(guān)胚胎器官是否有抗原性,過去是有爭議。有學(xué)者認(rèn)為胚胎表面
            在移植時不必考慮血型、組織血型等問題。Tucn對58例胚胎肝、胸腺、骨髓、脾的
            淋巴細(xì)胞測定,結(jié)果發(fā)現(xiàn)64%有HLA-DR抗原,50%有AP抗原[3],高祖華等學(xué)者通
            過甲狀旁腺移植供體組織比較,也證明了胚胎組織甲狀旁腺ABC抗原含量與成人基
            本相同,DR抗原含量顯著少于成人的含量[4],而在臨床移植應(yīng)用中,仍有不少
            病例出現(xiàn)排斥反應(yīng)而招致手術(shù)失敗。術(shù)前或術(shù)后應(yīng)用適量的免疫抵制劑,可提高移
            植的成功率[6]。因此,說明胚胎甲狀旁腺有一定的抗原性,只是比成人供體為
            弱。
              供體預(yù)處理是提高移植成功率的有效方法,目的是降低HLA-DR抗原的陽性表達(dá)
            ,消除過客的淋巴細(xì)胞。目前國內(nèi)常用預(yù)處理方法有:①體外高氧環(huán)境培養(yǎng);Nei
            y認(rèn)為高氧環(huán)境對血細(xì)胞沒有氧毒作用,能保存腺體的實(shí)質(zhì)細(xì)胞,選擇性地殺死移
            植物中過客淋巴細(xì)胞,組織存活時間因之而延長。亦有學(xué)者報(bào)道高氧環(huán)境下不能延
            長移植物存活時間。②普通空氣培養(yǎng);George報(bào)道普通空氣下培養(yǎng)的甲狀旁腺單層
            細(xì)胞,能持續(xù)分泌PTH達(dá)100天,冷凍保存后可達(dá)2年。Storrling認(rèn)為移植前培養(yǎng)3
            ~50天能延長保存時間,可能是組織培養(yǎng)改變了移植腺體表面抗原結(jié)構(gòu)。但Peeg也
            提出在普通空氣中培養(yǎng),組織內(nèi)的或附著在組織中的過客淋巴細(xì)胞不能充分殺死,
            存活時間不能延長。③60Co照射及裸鼠過度:此方法1990年由Sollonger提出[7]
            。國內(nèi)學(xué)者陳國銳、劉仁斌等用同種方法進(jìn)行觀察,獲得良好效果[8,9]。此方
            法的理論依據(jù)是:經(jīng)過裸鼠過渡后,引起排斥反應(yīng)的過客細(xì)胞可能死亡或離開了移
            植物;同時增殖能力強(qiáng)的細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等)對60Co輻射有較大敏
            感性,而相對穩(wěn)定的細(xì)胞群(如PTC細(xì)胞)對輻射的敏感性較。7~9]。④紫外線
            照射:Takafumikamei移植前用紫外線照射加環(huán)磷酰胺對移植物進(jìn)行預(yù)處理,然后
            同種異體移植,移植物存活22.2±6.00天,比未經(jīng)照射7.3±0.9天明顯延長,與單
            用紫外線照射10.9±1.3天,單用環(huán)磷酰胺12.6±2.6天差異有顯著性。故用紫外線
            預(yù)處理移植物再加免疫抑制劑的使用也是降低排斥反應(yīng)的有力措施,目前國內(nèi)應(yīng)用
            此方法較少,未見有文獻(xiàn)報(bào)道。

            3 移植部位

              缺乏淋巴細(xì)胞的移植區(qū)有利于移植物的生存[5],過去常采用的部位有:腎
            包膜下、肌肉、腹股溝區(qū)、右下腹壁、腹腔內(nèi)和甲狀腺等處。1995年熊志剛等學(xué)者
            提出腦室內(nèi)移植可避免排斥反應(yīng)[10]。國不同部位移植報(bào)道的病例不多,因此仍
            難以區(qū)別何處部位為最優(yōu)。

            4 移植方法

              目前,移植方法主要有:帶血管蒂的胚胎甲狀腺甲狀旁腺同種異體移植法,小
            薄片植入埋藏法,胚胎小碎片移植或注射法三種[11]。陳國銳等報(bào)道21例帶血管
            胎兒甲狀腺、甲狀旁腺移植于股三角區(qū)治療甲旁低,結(jié)果成功15例,失敗6例[12
            ]。1998年劉仁斌等報(bào)道:運(yùn)用60Co照射及裸鼠過渡胚胎甲狀旁腺同種片狀移植4
            例,均獲得滿意效果[9];山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科顏玉剛報(bào)告運(yùn)用同種
            異體胎兒碎片行腎包膜下注射21例,總有效率92%,優(yōu)良率86%。
              目前國內(nèi)同種異體胎兒甲狀腺、甲狀旁腺移植方法種類繁多?v覽近十年來報(bào)
            告,1991~1998年國內(nèi)比較盛行帶蒂血管甲狀腺、甲狀旁腺移植法,此方法的優(yōu)點(diǎn)
            是移植體在較短時間內(nèi)得到充足的血液供應(yīng),起效快。但是由于帶血管異體移植,
            也帶了排斥反應(yīng)大、吻合口血栓形成而招致失敗的風(fēng)險[13]。近兩年來不少學(xué)者
            又積極主張應(yīng)用“傳統(tǒng)”的小薄片或碎片移植,加強(qiáng)術(shù)前供體的過渡處理,術(shù)后小
            劑量、短時間運(yùn)用免疫抑制劑[9],也取得了較好的療效。

            5 移植后處理

              同種異體胚胎甲狀腺、甲狀旁腺有一定抗原性已成定論?古懦夥磻(yīng)的焦點(diǎn)是
            抗T細(xì)胞,其措施有:①免疫抑制劑應(yīng)用;②移植物的體外培養(yǎng);③抗淋巴細(xì)胞的
            單抗;④單抗加補(bǔ)體處理;⑤紫外線照射;⑥白細(xì)胞介素Ⅰ、Ⅱ受體單抗;⑦抗白
            介素H受體單抗加CsA;⑧人工免疫隔離膜。
              1990年Ochiai等對日本生產(chǎn)的FK506免疫抑制劑作了報(bào)道:認(rèn)為它具有抑制T細(xì)
            胞和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用[14]。國內(nèi)主要應(yīng)用同種異體胚胎組織作移植供體,它
            具有免疫原性低的特點(diǎn)。目前主要運(yùn)用的免疫抑制劑有:CsA糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰
            胺、硫唑嘌呤和中藥雷公藤等。多數(shù)學(xué)者主張術(shù)前和術(shù)后短時間使用免疫抑制劑。
            Bloom等發(fā)現(xiàn)術(shù)前3天應(yīng)用CsA,術(shù)后不用其它任何免疫抑制劑,PTC移植存活時間有
            明顯延長。
              近年有學(xué)者[6]等報(bào)道:通過大鼠實(shí)驗(yàn),短期大劑量應(yīng)用CsA對甲狀旁腺移植
            物存活期的影響觀察,發(fā)現(xiàn)存活期平均76.57±23.92天,認(rèn)為短期大劑量運(yùn)用CsA
            ,同樣可以起到良好免疫抑制效果。劉仁斌等又報(bào)告,通過裸鼠中間過渡,60Co照
            射的胚胎組織,術(shù)前運(yùn)用1天和術(shù)后運(yùn)用3天小劑量CsA,臨床應(yīng)用4例病人,取得滿
            意療效。報(bào)告術(shù)后運(yùn)用硫唑嘌呤1~2個月[15,16];如盧方等報(bào)告術(shù)后運(yùn)用硫唑
            嘌呤2周[17],均取得同樣的滿意效果。

            6 移植效果的判定

              目前國內(nèi)外判定移植效果的方法較多。主要有:臨床癥狀、體征觀察、血鈣、
            血磷、血鎂的測定,還有特殊物理和實(shí)驗(yàn)室檢查。
              以臨床表現(xiàn)來判斷效果是比較簡單而實(shí)用的方法。主要監(jiān)測的項(xiàng)目有:感覺異
            常情況,Chvoslek征、Troasseau征、抽搐情況,鈣用量情況,血鈣、血磷、血鎂
            的測定[8,15],根據(jù)這些監(jiān)測項(xiàng)目的變化判斷移植效果和成功與否。
              特殊檢查要求條件更高,精確度更好,常用的監(jiān)測手段有彩超、CT、MRI、放
            射性同位素,選擇性動脈造影,血清PTH測定等。使用高頻、彩色編碼及彩色多普
            勒儀可顯示1cm左右的甲狀旁腺,CT、MRI同時使用大劑量131I、99Tc、201T1,分
            辨率將大大提高,更容易發(fā)現(xiàn)隱存的甲狀旁腺,可檢出0.7cm左右甲狀旁腺[3]。
            Gomce報(bào)道以上技術(shù)加125I、111In標(biāo)記的單抗更加優(yōu)越。

            7 胎兒甲狀旁腺移植展望

              胎兒甲狀旁腺具有免疫原性低、來源豐富的特點(diǎn),是甲狀旁腺低下癥同種異體
            移植的最理想供體已成定論。但仍然存在有一定排斥免疫原性,急慢性排斥反應(yīng)是
            影響PTC移植成功率的關(guān)鍵。為防止或減少排斥反應(yīng),今后可采用的方法是:
            7.1 選擇免疫原性低的同種異體胎兒供體;胎兒甲狀旁腺具有一定免疫原性,但
            不同胎齡的胎兒免疫原性有一定差異,胎齡越小,胸腺的發(fā)育越不成熟,免疫原性
            越低。自身的胎兒或有親屬血緣關(guān)系的胎兒,移植效果往往較好,這可能是有血緣
            關(guān)系的胎兒供體與受體之間可容程度較好的緣故;其次是甲旁低的母體胎兒,甲狀
            旁腺往往處于代償發(fā)育和功能亢進(jìn),供體自身功能較強(qiáng)。因此,選擇供體時,盡可
            能選擇胎齡小,但發(fā)育良好,分泌功能強(qiáng)的自身或有血緣關(guān)系的胎兒。有助于提高
            移植的成功率。
            7.2 組織配型 盡管有學(xué)者提出胚胎組織不需組織配型,但臨床移植的排斥反應(yīng)
            出現(xiàn)和胚胎組織的抗原性檢測,充分說明組織配型仍然是保證移植物成活的關(guān)鍵,
            目前除HLA血清學(xué)配型和細(xì)胞學(xué)配型外,還有日本Tsuji報(bào)道HLA-PP、Pc Rsso、Pc
             Rtlp型,認(rèn)為HLA-DP抗原在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)和嚴(yán)重急性移植物抗縮主病中起重
            要的作用。Ferasat用配型來判斷HLA多肽的表位和結(jié)構(gòu),認(rèn)為這些方法比傳統(tǒng)的抗
            原配型與臨床更有關(guān)。當(dāng)然胎兒的采血配型有一定的難度,有待今后進(jìn)一步探討。
            7.3 綜合措施降低排斥反應(yīng)發(fā)生率 現(xiàn)有資料表明:單獨(dú)運(yùn)用任何一種方法都無
            法避免排斥反應(yīng)的發(fā)生。因此,目前多數(shù)學(xué)者主張采取綜合措施降低術(shù)后排斥反應(yīng)
            的發(fā)生率,主要的方法:選擇理想的胚胎組織,術(shù)前裸鼠過濾,經(jīng)60Co或紫外線照
            射,采用排斥反應(yīng)低的小薄片或碎片移植或注射方法,術(shù)前和術(shù)后中小劑量、短時
            間的免疫抑制劑的使用。有利于降低術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生率,這恐怕是當(dāng)前和今后
            一段時期內(nèi)同種異體胚胎甲狀旁腺移植最理想途徑。

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