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凝血酶原時(shí)間及凝血因子在肝病中的應(yīng)用
[關(guān)鍵詞] 肝病 凝血酶原時(shí)間 凝血因子
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李琴 賈繼東 王寶恩 [摘要] 凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）是反映肝臟合成功能、儲(chǔ)備功能、病 變嚴(yán)重程度及預(yù)后的一個(gè)非常重要的指標(biāo)。目前凝血因子的臨床檢測已成為現(xiàn)實(shí)， 它在判斷肝病病情方面將提供較PT更早、更準(zhǔn)確的信息。 一、PT在肝病中的臨床應(yīng)用 實(shí)驗(yàn)室報(bào)告PT有4種方式：秒、活動(dòng)度（prothrombin time activity percen tage, PTA）、率（prothrombin time ratio, PTR）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（interna tional normalized ratio, INR）。4種形式在臨床上應(yīng)用價(jià)值不同。 1. PT在肝病中的應(yīng)用價(jià)值：PT主要由肝臟合成的凝血因子I、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ 的水平?jīng)Q定，它在肝病中的作用尤為重要。急性肝炎PT異常率為10%～15%，慢性肝 炎為15%～51%，肝硬化為71%，重型肝炎為90%。在2000年病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)中， PTA是病毒性肝炎患者臨床分期的指標(biāo)之一。慢性病毒性肝炎患者輕度PTA>70%、中 度70%～60%、重度60％～40%；肝硬化代償期PTA>60%、失代償期PTA<60%；重型肝 炎PTA6s計(jì)3分，結(jié) 合其它4項(xiàng)指標(biāo)（白蛋白、膽紅素、腹水、腦�。⿲⒏尾』颊吒喂δ軆�(chǔ)備分為A、B 、C級(jí)；決定終末期肝病患者病情嚴(yán)重程度及肝移植先后順序的MELD評(píng)分（Model for end-stage liver disease），公式為3.8×loge［膽紅素（mg/dl)］+11.2× loge（INR）+9.6×loge［肌酐（mg/dl）］+6.4×（病因：膽汁性或酒精性0；其 它1），INR是3項(xiàng)指標(biāo)之一[2]。我國第七屆全國血栓與止血會(huì)議制定的肝病DIC診 斷標(biāo)準(zhǔn)中包括：PT延長5s以上或活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thr omboplastin time，APTT）延長10s以上，因子Ⅷ: 活性<50%(必備條件)[3]；PT與 血小板計(jì)數(shù)常用于評(píng)價(jià)進(jìn)行肝活檢與外科手術(shù)患者的出血傾向，如血小板<50×10 9/L、PT延長超過正常4s是肝活檢、外科手術(shù)包括肝移植的禁忌證[4]。Schepis等 [5]報(bào)道代償期肝硬化患者如果PTA<70%、血小板13m m，則出現(xiàn)食道靜脈曲張的機(jī)率大，屬于高危出血患者，應(yīng)作胃鏡檢查及相關(guān)治療 �？梢奝T在肝病患者的診斷與治療中起著重要作用。 2. PTA與INR在肝病中應(yīng)用價(jià)值的比較：PT受組織凝血活酶來源不同、儀器和 操作技術(shù)等多種因素的影響，使結(jié)果在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部與實(shí)驗(yàn)室之間存在很大的差異。 實(shí)驗(yàn)室報(bào)告PT的4種形式中，哪一種方式是評(píng)價(jià)肝病患者病情的最佳方式？目前存 在爭議的是PTA與INR。 WHO于80年代早期用INR將PT標(biāo)準(zhǔn)化。因?yàn)閺娜撕屯媚X的不同提取物所測PTR的 Log值之間存在線性相關(guān)，因此需要一個(gè)校正系統(tǒng)將PTR與WHO標(biāo)準(zhǔn)相連。為此，1份 非常敏感的人腦提取物被指定為第一國際參考物（international reference pre paration，IRP），通過定義規(guī)定：第一份IRP的國際敏感化指數(shù)（international sensitivity index，ISI）為1.0，將商業(yè)組織凝血活酶的敏感性與IRP相比，得 出其ISI值，INR＝PTR1ISI＝PTR01.0（PTR0代表IRP所測的PTR、PTR1代表商業(yè)組織 凝血活酶測同一份血漿的PTR值），INR值排除了試劑來源不同對(duì)結(jié)果所帶來的差異 。 INR/ISI已合理用于監(jiān)測口服抗凝治療的患者，目前INR也用于評(píng)價(jià)終末期肝病 患者的病情[6]，但是否適合于肝病患者仍有爭議。 Robert等[7]用7種組織凝血活 酶檢測了27例肝功能衰竭患者及29例口服抗凝藥患者的PTs、PTR、PTA與INR。對(duì)于 肝病患者，只有PTA可以排除組織凝血活酶來源不同所致PT的變化，INR組間差異非 常顯著。但對(duì)接受口服抗凝治療的患者，只有INR可以排除組織凝血活酶來源不同 所致結(jié)果的差異；PTA組間差異非常顯著�？赡芘c以下因素有關(guān)：（1）WHO標(biāo)定不 同組織凝血活酶的ISI時(shí)用的是正常人或口服抗凝治療患者的血漿，而非肝病患者 的血漿。（2）肝病與口服抗凝治療時(shí)凝血功能紊亂的機(jī)制不同。（3）許多肝病患 者INR值非常高，而它超過抗凝范圍（4.0）時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)化的準(zhǔn)確性將大大降低。而P TA檢測簡單，所受影響因素少，只要準(zhǔn)確測定正常人與肝病患者的PT即可，因此目 前它是評(píng)價(jià)肝病患者病情或病情變化的最佳表達(dá)方式。 二、凝血因子在肝病中的臨床應(yīng)用 通常認(rèn)為PT延長代表凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的活性低于正�；蚩鼓镔|(zhì)的存 在。肝功能輕度受損，PT仍可正常，它僅在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害時(shí)才明顯延長。僅 以PT判斷肝病患者凝血功能異常和肝細(xì)胞損傷程度是不夠的，如同時(shí)測定凝血因子 的活性，可能更有價(jià)值。 大多數(shù)研究認(rèn)為急性肝炎和慢性肝炎輕度患者，凝血因子Ⅱ活性正�；蜉p度下 降；慢性肝炎中度、重度和肝硬化患者，凝血因子Ⅱ活性水平明顯下降，說明它的 降低程度與肝細(xì)胞損害程度密切相關(guān)。有研究認(rèn)為異常凝血酶原（protein-Ⅱ in duced by vitamin K absence，PIVKA-Ⅱ）可用于原發(fā)性肝癌的診斷，部分AFP陰 性的原發(fā)性肝癌患者PIVKA-Ⅱ陽性，還有研究認(rèn)為小肝癌患者PIVKA-Ⅱ陽性率高于 AFP[8]，它還有助于原發(fā)性肝癌的病情變化及療效判斷[9]，在臨床上應(yīng)聯(lián)合檢測 AFP與PIVKA-Ⅱ。 研究顯示凝血因子Ⅴ活性在肝功能失代償或嚴(yán)重肝病時(shí)才減少，故認(rèn)為它是判 斷肝病患者預(yù)后的良好指標(biāo)。Izumi等[10]研究顯示：對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的需肝移 植的暴發(fā)性肝功能衰竭患者，凝血因子Ⅴ活性<20%時(shí)對(duì)死亡的陽性預(yù)測值為0.49， <10%時(shí)為0.57；而其它原因誘導(dǎo)的需肝移植的暴發(fā)性肝功能衰竭患者，凝血因子Ⅴ 活性<20%時(shí)對(duì)死亡的陽性預(yù)測值為0.85，<10%時(shí)為1.00，因此認(rèn)為凝血因子Ⅴ活性 是判斷非對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的暴發(fā)性肝功能衰竭患者預(yù)后的最佳預(yù)測指標(biāo)。鄒正升 等[11]研究認(rèn)為凝血因子Ⅴ水平比PTA更特異的反映重型肝炎患者的預(yù)后，兩者聯(lián) 合可能有助于更早更準(zhǔn)確診斷重型肝炎，同時(shí)指出應(yīng)加強(qiáng)重型肝炎因子Ⅴ的檢測及 重視因子Ⅴ在作為肝衰竭患者行肝移植術(shù)時(shí)的主要篩選指標(biāo)的研究。凝血因子Ⅴ活 性除用于判斷預(yù)后外，還與血栓的形成密切相關(guān)，可作為門靜脈血栓形成的預(yù)測指 標(biāo)。 凝血因子Ⅶ的半衰期最短（4～6h），血漿含量較低（0.5～2mg/L），故可作 為肝病患者蛋白質(zhì)合成功能減退的早期診斷指標(biāo)。Rodriguez-Inigo等[12]在慢性 肝病患者通過肝活檢組織原位雜交的方法檢測到凝血因子Ⅶ的表達(dá)與肝纖維化的分 級(jí)呈負(fù)相關(guān)，可作為預(yù)測纖維化程度的指標(biāo)。凝血因子Ⅶ活性還與預(yù)后有著密切的 聯(lián)系，如Violi等研究認(rèn)為凝血因子Ⅶ活性<34%的肝硬化患者93%在隨訪10月內(nèi)死亡 ，故認(rèn)為它是肝硬化患者預(yù)后好壞的早期預(yù)測指標(biāo)，可更好識(shí)別肝移植候選人。肝 硬化患者凝血因子Ⅶ活性可明顯下降，凝血因子Ⅶ缺乏可導(dǎo)致血小板活性的改變， 結(jié)合血小板計(jì)數(shù)減少使出血時(shí)間延長，因此對(duì)有創(chuàng)診斷與治療的肝硬化患者，還應(yīng) 該用凝血因子Ⅶ活性進(jìn)行出血危險(xiǎn)度的評(píng)估，而不能僅看血小板計(jì)數(shù)[13]。除診斷 之外，重組凝血因子Ⅶ可以有效地糾正肝病患者凝血異常，有利于有創(chuàng)性檢查的進(jìn) 行[14]。 凝血因子Ⅷ不僅由肝細(xì)胞產(chǎn)生，而且由竇內(nèi)皮細(xì)胞與庫普弗細(xì)胞產(chǎn)生,其它組 織如腎臟也可產(chǎn)生。當(dāng)肝細(xì)胞合成功能減退時(shí)，竇內(nèi)皮細(xì)胞及庫普弗細(xì)胞仍維持凝 血因子Ⅷ的合成；肝臟清除功能減退，內(nèi)毒素及免疫因素刺激使它的合成與釋放增 加[15]。范威氏因子（von willebrand factor，vWF）主要由肝外合成，肝硬化患 者可能由于內(nèi)毒素血癥，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，使其釋放增加；vWF分解蛋白酶 對(duì)其分解減少，也使其血漿水平升高。在大多數(shù)病毒性肝炎患者凝血因子Ⅷ活性、 vWF 均明顯升高。但肝病合并DIC者，由于凝血因子大量消耗，使凝血因子Ⅷ活性 水平降低，故我國將凝血因子Ⅷ活性小于正常50%作為診斷肝病合并DIC的必備條件 之一[3]。 纖維蛋白原是肝臟合成的一種急性反應(yīng)蛋白，在多數(shù)急性肝炎患者病程初期它 的血漿水平是升高的，慢性肝病患者是正常的，晚期肝硬化與急性肝功能衰竭患者 由于血管內(nèi)凝血消耗與清除增加可能導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥。凝血因子Ⅻ、Ⅺ、高 分子量激肽原、激肽釋放酶原都由肝臟合成。肝病時(shí)，由于它們合成減少，或者參 與凝血、激肽、纖溶系統(tǒng)的激活而被消耗，故血漿水平是降低的。 參 考 文 獻(xiàn) [1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì). 病毒性肝炎防治方案. 中 華肝臟病雜志, 2000, 8: 324-329. 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