醫(yī)學科研設(shè)計中如何體現(xiàn)重復、對照、隨機原則

[關(guān)鍵詞]

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　　研究設(shè)計的內(nèi)容分專業(yè)設(shè)計和統(tǒng)計設(shè)計兩部分。專業(yè)設(shè)計主要是選題，建立假說、確定研究對象和技術(shù)方法等。統(tǒng)計設(shè)計則是圍繞專業(yè)設(shè)計，確定統(tǒng)計設(shè)計類型、樣本大小、分組方法、統(tǒng)計分析指標及統(tǒng)計分析方法等。

　　醫(yī)學研究按照有無人為施加的干預，又分為實驗性研究和觀察性研究兩大類型。觀察性研究是以客觀、真實的觀察為依據(jù)，對觀察結(jié)果進行描述和對比分析；實驗性研究是在排除其他因素影響的條件下，推論干預措施的因果效應。這兩類研究在研究設(shè)計和統(tǒng)計結(jié)果的解釋上有很大不同，一定要認真區(qū)別。

　　研究設(shè)計必須遵循的統(tǒng)計學原則是“重復、對照、隨機化”，即要有一定數(shù)量的重復觀察樣本、設(shè)立對照組、做到隨機化分組或隨機抽樣。

　　1 觀察性研究

　　隨機化分組的目的是保證除對比因素外，對比組之間所有特征都相同，即所謂均衡性。但觀察性研究中，由于對比因素不可以進行干預，如病人與健康人比較、男女比較、職業(yè)暴露因素比較、氣候地理因素比較等，或者沒有研究總體的抽樣框架（sampling frame），如所有吸煙者的名單，不可能做到隨機化分組或隨機抽樣，對比組之間的均衡性使對比研究結(jié)果不可避免地會存在偏倚（bias）。研究者只能盡可能提高對比組的均衡性，使偏倚程度達到最小。觀察性研究設(shè)計常見的問題是：輕率使用“隨機選擇對照”、“隨機抽取健康兒童××例”等用語，對比組間的均衡性不做比較，沒有討論可能存在的偏倚，計算統(tǒng)計指標沒有分層，下結(jié)論時將“關(guān)聯(lián)”解釋為“因果”。

　　實例1.1 1995年5月1日~1996年6月30日，將54例在我院住院就診及進行孕期檢查和住院分娩 的不良妊娠史婦女作為試驗組，同期隨機選取54例無不良妊娠史正常孕婦作為對照組。兩組風疹病毒IgM陽性率分別為46.29％和1.85%，P＜0.001。以上研究中，試驗組和對照組顯然不能隨機分組。由于同期到該院門診、住院及進行孕期檢查的正常孕婦事先不確定，沒有現(xiàn)成的抽樣框架，怎樣“同期隨機選取對照”不得而知。兩組風疹病毒IgM陽性率如此大的差別，有無可能歸因于兩組孕婦年齡、分娩次數(shù)乃至社會經(jīng)濟水平不均衡性？

　　觀察性研究選擇對照組，是在主要的影響因素均衡可比的前提下用非隨機的方法選擇對照。如個體配對或團體配對。實例1.2在選擇對照時采用的是團體配對的方法，使病例組和對照組至少在居住地、年齡、孕周和分娩次數(shù)4個方面達到均衡。若根據(jù)這4個配對條件采用一比一的個體配對，還能進一步提高兩組的均衡性。但配對條件越多，選擇對照越困難。

　　實例1.2 選擇1998年10月~1999年2月在華西醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院產(chǎn)科住院的30例妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）患者，30例正常妊娠婦女作為對照組，比較兩組血硒的差別。兩組婦女均在成都居住，年齡、孕周和分娩次數(shù)差異無顯著性（P＞0.05）。研究結(jié)果：ICP組血硒水平低于對照組（P＜0.002）。

　　在預防醫(yī)學的現(xiàn)場研究和臨床醫(yī)學研究中，觀察性研究仍然是一種重要的研究方法，但一定要充分認識到它的局限性：如只能使有限的影響因素達到均衡（不均衡誤認為均衡），使用同期住院病人作為對照的入院率偏倚等。所以，觀察性研究結(jié)論多解釋為關(guān)聯(lián)（association）而不是因果（causal effect）。對于實例1.1非配對的觀察資料，應采用分層分析的方法，如比較同年齡組、相同分娩次數(shù)孕婦兩組風疹病毒IgM陽性率的差別。如果分層后每層的例數(shù)很少，則要采用多元回歸、logistic 回歸等方法進行多因素分析。

　　2 實驗性研究

　　實驗性研究可以在隨機分組后施加干預，其統(tǒng)計推論的邏輯是：受試對象在隨機分為 k（≥2）組后，施加 k 個干預以前都屬于同一個特定總體，即 k 組所有總體特征相同，組間差別是研究樣本隨機分組產(chǎn)生的隨機誤差，沒有統(tǒng)計學意義。施加干預后，如果 k 組組間差別用隨機誤差解釋的理由不充分（P值小于0.05），則推論干預有效（因果關(guān)系）。所以，用假設(shè)檢驗方法（如 x2檢查、t 檢驗）推論組間差別因果關(guān)系，隨機分組是前提。

　　實驗性研究設(shè)計常見的問題是：研究目的不分主次，試圖通過一次試驗回答多個問題，測量指標多，樣本小，沒有隨機分組（如自身前后比較試驗），統(tǒng)計檢驗重復次數(shù)多。

　　實例1.3 Sprague-Dawley 種剛斷奶大鼠60只，體重46.5±4.3g，雌雄各半，隨機分為對照組（飲用無離子水）、低劑量組（飲用含醋酸鉛18mg/L無離子水）、高劑量組（飲用含醋酸鉛54mg/L無離子水），3個月后，對各組分別取6只大鼠測腦鉛和血鉛濃度（A試驗），8只作電鏡鈣細胞化學（B試驗），另6只斷頭處死做電鏡硝酸鑭示蹤和Golgi染色（C試驗）。

　　實例1.3 實際上是A,B,C三個試驗。在染毒前，每個試驗 3 個處理組測量結(jié)果都來自與對照組相同的總體。隨機分組的方式可以有好幾種。其中比較直接的方式是，雌雄分 2 組，每組 30 只。30只雄鼠隨機等分為對照、低劑量染毒和高劑量染毒 3 個處理組，每組10只。每個處理組再隨機分 A,B,C 實驗組，例數(shù)分別為 3,3,4。雌性鼠也用同樣方式分組，得表1分組結(jié)果。實例 1.3 用了60只大鼠，從總量上看似乎不少，但實際上最后要分 9 組，每組僅 6~8 只。小樣本試驗的危害是不能靈敏地發(fā)現(xiàn)處理間存在的差別。所以當總的試驗例數(shù)有限時，要明確主要研究目的，不能追求試驗的規(guī)模。最好是在試驗前，對所需的樣本數(shù)作出正確估算，以免因“無統(tǒng)計學意義”埋沒了原本存在的組間差別。
　　

　　3 臨床試驗

　　在實驗性研究中，如果觀察對象是人，則稱為臨床試驗。臨床試驗不限于臨床治療藥物、治療方法的比較，也包括社區(qū)干預的人群試驗。臨床試驗除了要遵循“重復、對照、隨機化”的基本原則外，還要考慮到倫理、失訪、依從性、主觀感覺對研究結(jié)果的影響。

　　臨床試驗設(shè)計常見的問題是，研究結(jié)論的推論范圍不明確，沒有報告臨床試驗特殊性，如倫理學要求對隨機分組的限制與改動、受試者的代表性、是否有失訪等；沒有報告質(zhì)量控制措施，如怎樣保證受試者的依從性、效果評價是否采用“盲法”等。

　　實例1.4 在山西省某地農(nóng)村一個比較典型的低鈣、高鹽、低動物蛋白飲食、血壓均值與高血壓患病率較高的人群；選擇年齡 30~64 歲 112 名志愿者（98 名完成試驗，14名失訪）。用簡單隨機方法將男女各分成補鈣組和安慰劑組。安慰劑能滿足雙盲要求。兩組服藥率分別為82%和80%。

　　實例1.4的優(yōu)點，一是隨機分組后又對兩組年齡、體塊指數(shù)、收縮壓、舒張壓進行了均衡性檢驗；二是研究結(jié)果的推論范圍明確，即低鈣、高鹽、低動物蛋白飲食、高血壓患高的人群；三是報告了14名失訪者；四是用服藥率評價受試者依從性。五是受試者和評價者的雙盲，避免主觀感覺和心理因素的影響。缺點為例數(shù)少（補鈣組51人，安慰劑組47人），降血壓效果沒有統(tǒng)計學意義可能是假陰性。14名失訪者在兩組的分布情況不詳。如果失訪者集中在補鈣組，且失訪者均為補鈣后有效（或無效），則研究結(jié)果會“低估”或“高估”。血壓指標僅報告了均數(shù)，沒有標準差，無法估計抽樣誤差和假陰性的概率。血壓指標重復了24次 t 檢驗，即使干預完全無效，重復20次，t 檢驗也會有一次得到 P＜0.05（1/20）的陽性結(jié)果，這個陽性結(jié)果不能說明干預有效。

　　安慰劑和“雙盲”的作用是消除受試者、評價者主觀因素的偏倚。但沒有任何治療作用的安慰劑只能在缺乏可靠對照的情況下使用。在臨床新藥試驗和新的預防措施評價時，使用當前治療和預防效果最好的干預方法作為“安慰劑”，才能體現(xiàn)試驗結(jié)果的先進性和實用性。

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