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內(nèi)洋地黃素與腦血管疾病
內(nèi)洋地黃素與腦血管疾病發(fā)布時間： 2003-3-27 作者：胡愛群 柯永勝
[關(guān)鍵詞] 內(nèi)洋地黃素；腦血管疾病；地高辛抗體
摘要 內(nèi)洋地黃素是一種具有洋地黃樣生物活性的因子，是鈉泵抑制劑和洋地黃受
體的內(nèi)源性介質(zhì)，主要分布于下丘腦和腎上腺，具有利尿利鈉、縮血管和強(qiáng)心作用
。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)洋地黃素與腦血管疾病關(guān)系密切，血清和腦脊液中內(nèi)洋地
黃素的水平與腦血管痙攣、意識改變、腦出血和腦缺血程度呈正相關(guān)。地高辛抗體
通過拮抗內(nèi)洋地黃素的生物活性，對防治缺血性腦損傷可能具有重要的潛在價值。
?
內(nèi)洋地黃素又稱內(nèi)源性地高辛樣物質(zhì)(endogenous digitalis-like substance, E
DLS)、內(nèi)源性地高辛樣因子(endogenous digitalis-like factor, EDLF)或內(nèi)源性
哇巴因樣物質(zhì)(endogenous ouabain-like substance, EOLS)，是體內(nèi)產(chǎn)生和分泌
的一種具有洋地黃樣生物活性的物質(zhì)，主要分布于下丘腦和腎上腺，具有利尿利鈉
、縮血管和強(qiáng)心作用。研究證明，細(xì)胞膜Na+,K+-ATP酶的α-亞基是洋地黃的受體
，內(nèi)洋地黃素是洋地黃受體的內(nèi)源性介質(zhì)，能顯著抑制Na+,K+-ATP酶活性。近年來
的研究發(fā)現(xiàn)，患有腦血管疾病的人和動物，體內(nèi)內(nèi)洋地黃素的水平發(fā)生改變，其含
量變化與腦血管痙攣和意識改變程度相關(guān)。本文對內(nèi)洋地黃素的生理作用及其與腦
血管病的關(guān)系作一介紹，并探討其拮抗劑可能在腦血管疾病中的應(yīng)用前景。?
1 內(nèi)洋地黃素的分泌與生物學(xué)活性?
內(nèi)洋地黃素在體內(nèi)分布廣泛，存在于腦、心、肝、肺、腎、肌肉、腎上腺和胎盤等
多種組織，以及腦脊液、血漿和尿液中。大鼠下丘腦含量最高，約為(101±13) p
g/mg，心臟含量為(52±7) fmol/pg，豚鼠心臟含量最豐富，紅細(xì)胞內(nèi)也含有。其
產(chǎn)生的部位尚未最后肯定，一般認(rèn)為主要是下丘腦。Takabashi等[1]用地高辛抗體
免疫組化方法證明，內(nèi)洋地黃素主要存在于下丘腦的室旁核和視上核。Yamada等[
2]發(fā)現(xiàn)，含內(nèi)洋地黃素的神經(jīng)元主要位于室旁核和視上核的神經(jīng)核團(tuán)及其副神經(jīng)核
團(tuán)內(nèi)，一部分神經(jīng)元分散于下丘腦的其他區(qū)域。另外，腎上腺也能產(chǎn)生一定量的內(nèi)
洋地黃素。?
一般認(rèn)為，中樞AV3V 區(qū)可能是調(diào)節(jié)和釋放內(nèi)洋地黃素的中樞部位。研究發(fā)現(xiàn)，AV
3V損毀組大鼠尾動脈Na+泵活性較假手術(shù)組高48%，進(jìn)一步研究證明高血壓大鼠的血
漿能抑制正常大鼠尾動脈Na+泵活性，而對AV3V損毀組大鼠缺乏這一作用。高鈉攝
入和血容量擴(kuò)張是內(nèi)洋地黃素釋放的有效刺激因素，血壓過高也可引起其釋放增加
。低氧能刺激培養(yǎng)的牛肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞釋放內(nèi)洋地黃素。血糖及胰島素
水平能刺激內(nèi)洋地黃素的分泌。內(nèi)洋地黃素的分泌也受機(jī)體生物節(jié)律及性別的影響
。當(dāng)血漿中內(nèi)洋地黃素濃度增加時，尿中排泄的內(nèi)洋地黃素也相應(yīng)增加[3]。?
內(nèi)洋地黃素的循環(huán)水平與腎上腺皮質(zhì)和孕烯醇酮的代謝活性有關(guān)。在腎上腺，內(nèi)洋
地黃素的刺激分泌機(jī)制不同于醛固酮。Laredo等[4]研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ2型受
體(angiotensin Ⅱ type 2 receptor, AT2R)激動劑能夠通過AT2R刺激牛腎上腺皮
質(zhì)細(xì)胞分泌內(nèi)洋地黃素，但醛固酮的分泌不受影響。從目前的研究結(jié)果看，內(nèi)洋地
黃素分泌的第二信使機(jī)制不明。Shah等[5]研究了幾種能影響信號傳導(dǎo)途徑的藥物
對牛腎上腺原代培養(yǎng)細(xì)胞的醛固酮和內(nèi)洋地黃素分泌的影響，結(jié)果顯示用二丁基-
cAMP處理的細(xì)胞能刺激醛固酮的分泌，但不影響內(nèi)洋地黃素的分泌，而用8BcGMP處
理的細(xì)胞能最大限度地刺激內(nèi)洋地黃素的分泌。?
目前，對內(nèi)洋地黃素的化學(xué)本質(zhì)仍存有爭議，有的學(xué)者認(rèn)為是肽、脂或糖蛋白，但
多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它們是具有類固醇結(jié)構(gòu)的甾體激素。在體內(nèi)，內(nèi)洋地黃素有3種形式
，相對分子質(zhì)量分別為5×103(5 000 D)、500(500 D)和250 (250 D)。內(nèi)洋地黃素
有一個類似于哇巴因及其同分異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)，但是有2個或2個以上類固醇的羥基與
哇巴因不同。內(nèi)洋地黃素具有以下特性：(1)分子量�。�(2)耐酸和耐蛋白水解酶；
(3)可抑制細(xì)胞膜Na+,K+-ATP酶的活性；(4)與3H-哇巴因競爭性地結(jié)合洋地黃受體
；(5)與抗地高辛抗體有交叉性結(jié)合。Qazzaz等[6]認(rèn)為，從腎上腺皮質(zhì)提取的內(nèi)洋
地黃素的分子結(jié)構(gòu)與植物中提取的地高辛結(jié)構(gòu)相似，都具有2個特征性結(jié)構(gòu)，即1個
內(nèi)酯環(huán)和3個與甾體核相連的洋地黃素糖，有單體、雙體和配基3種形式。內(nèi)洋地黃
素光吸收峰在216 nm處，而地高辛在220 nm處，它們的主要區(qū)別在于內(nèi)酯環(huán)和糖的
種類不同。?
內(nèi)洋地黃素具有強(qiáng)心、利尿利鈉和縮血管作用，這些作用主要是通過內(nèi)洋地黃素對
Na+,K+-ATP酶的抑制作用實現(xiàn)的。內(nèi)洋地黃素的利尿利鈉作用與醛固酮無關(guān)，也不
受腎上腺和腎神經(jīng)切除的影響，給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑巰甲丙脯酸并不影響
這一作用。在利尿利鈉過程中，全身和腎局部血流量、腎小球濾過率均無變化。應(yīng)
用細(xì)胞化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)洋地黃素對腎單位中近曲小管作用最強(qiáng)，遠(yuǎn)曲小管次之，
髓袢升支粗段相對較差。?
縮血管作用一方面是通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的Na+，K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+增加
，Na+-Ca2+交換增加，同時細(xì)胞膜去極化，平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，收縮力增強(qiáng)；
另一方面，內(nèi)洋地黃素可提高血管平滑肌對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，促進(jìn)血管內(nèi)
皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致高血壓。?
強(qiáng)心作用是內(nèi)洋地黃素抑制心肌細(xì)胞的Na+，K+-ATP酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，
心肌收縮力增強(qiáng)。其強(qiáng)心作用呈劑量依賴性，且不受α、β受體阻滯劑的影響。此
外，內(nèi)洋地黃素還有一些其他作用，其活性與血糖和胰島素的代謝相關(guān)[3]。Ures
in等[7]報道，內(nèi)洋地黃素在應(yīng)激時能加強(qiáng)內(nèi)源性鴉片樣肽活性。?
2 內(nèi)洋地黃素與腦血管病?
近年來，國內(nèi)外已有內(nèi)洋地黃素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系報道，特別是在腦血管
病患者中內(nèi)洋地黃素的血漿和腦脊液的水平呈增高趨勢，體內(nèi)內(nèi)洋地黃素含量的變
化可從另一側(cè)面反映腦血管病的變化。?
2.1 內(nèi)洋地黃素與腦血管病?
Wijdicks等[8]報道，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血漿內(nèi)洋地黃素水平增高。但Lusic 等
[9]和Berendes 等[10] 報道，動脈瘤破裂引起蛛網(wǎng)膜下腔出血者血漿和腦脊液中
內(nèi)洋地黃素?zé)o統(tǒng)計學(xué)意義上的差異，但伴腦血管痙攣者血漿內(nèi)洋地黃素水平較不伴
腦血管痙攣者高，且出血量與血漿內(nèi)洋地黃素水平呈正相關(guān)。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，顱腦
外傷急性期血漿內(nèi)洋地黃素含量增高，同時伴有抗利尿激素(antidiuretic hormo
ne, ADH)水平上升，其中Glasgow昏迷量表(GCS)>8分組血漿內(nèi)洋地黃素含量低于G
CS<8分組；內(nèi)洋地黃素在腦外傷后2~15 h最高，隨后漸降低，至第10天仍高于對照
組，并認(rèn)為內(nèi)洋地黃素分泌增加部分系下丘腦損傷或創(chuàng)傷應(yīng)激引起，部分是因ADH
分泌增加引起細(xì)胞外液量增加，內(nèi)洋地黃素濃度對抗性增加。徐有奇等[11]觀察4
0例急性腦血管患者發(fā)現(xiàn)，與健康成人(對照組)相比，其紅細(xì)胞和血漿內(nèi)洋地黃素
的水平出現(xiàn)改變；腦出血組和腦栓塞組紅細(xì)胞內(nèi)洋地黃素水平均顯著高于對照組，
血漿與紅細(xì)胞內(nèi)洋地黃素的變化基本一致，二者呈正相關(guān)(r =0.61,P< 0.01)；腦
血栓組與對照組相比變化不大。將該40例腦血管病患者按病情輕重分為輕、中、重
型，發(fā)現(xiàn)重型組紅細(xì)胞內(nèi)洋地黃素和顱內(nèi)壓顯著高于輕、中型組。另有人報道，在
急性腦血管病患者中，腦脊液循環(huán)障礙者內(nèi)洋地黃素含量增高，腦血管收縮明顯，
腦缺血缺氧加重。許貽白[12]也報道，急性腦血管病患者血漿內(nèi)洋地黃素水平增高
，且意識障礙患者>無意識障礙患者(P <0.05)，基底節(jié)出血內(nèi)側(cè)型>基底節(jié)出血外
側(cè)型和腦葉出血(P <0.05)，下丘腦有損害者>下丘腦無損害者(P <0.01)；血漿內(nèi)
洋地黃素水平與血清Na+呈負(fù)相關(guān)(r =3.858,P <0.05)，低Na+患者>正常血Na+患者
，但無統(tǒng)計學(xué)差異(P >0.05)。?
由此可見，出血性腦血管病時血漿內(nèi)洋地黃素水平增高，增高的內(nèi)洋地黃素通過抑
制Na+，K+-ATP酶活性增高細(xì)胞內(nèi)Na+ 濃度，一方面引起腦血管收縮，另一方面引
起腦水腫，顱內(nèi)壓增高，加劇腦缺血缺氧，同時改變神經(jīng)細(xì)胞膜電位，影響遞質(zhì)的
釋放和信號傳導(dǎo)，兩者相互協(xié)同加重腦缺血缺氧，引起神經(jīng)功能缺損。?
2.2 內(nèi)洋地黃素與高血壓?
高血壓是腦血管疾病最主要的誘因。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)洋地黃素與高血壓有密切關(guān)系。
在自發(fā)性高血壓大鼠，血壓越高，內(nèi)洋地黃素水平越高，紅細(xì)胞內(nèi)Na+濃度也越高
，而血漿Na+，K+-ATP酶活性則越低。高血壓患者內(nèi)洋地黃素水平遠(yuǎn)高于正常人，
低腎素型高血壓患者的內(nèi)洋地黃素濃度又高于正常腎素型高血壓患者。Sagnella等
報道，原發(fā)性高血壓患者血漿內(nèi)洋地黃素水平顯著增高，與收縮壓呈正相關(guān)。Shi
mada等[13]臨床觀察1例重度高血壓婦女，磁共振確診為嗜鉻細(xì)胞瘤，腫瘤切除前
血漿內(nèi)洋地黃素和醛固酮水平均明顯增高，但切除后很快恢復(fù)正常，血壓也恢復(fù)正
常。Kaide等[14]報道，內(nèi)洋地黃素在RRM(reduced renal mass)高血壓大鼠高血壓
發(fā)展的早期及慢性階段有一定作用。?
2.3 內(nèi)洋地黃素與腦缺血再灌注損傷?
大量的動物實驗和臨床研究表明，再灌注損傷主要與Ca2+超載和氧自由基損傷有關(guān)
。但有關(guān)腦缺血再灌注損傷與內(nèi)洋地黃素水平的關(guān)系，尚未見文獻(xiàn)報道。在對狗深
低溫體外循環(huán)的實驗中觀察到，循環(huán)中斷30、60和80 min組，隨著循環(huán)中斷時間延
長，血中內(nèi)洋地黃素水平下降，但恢復(fù)心跳后前兩組血漿內(nèi)洋地黃素水平、心肌超
微結(jié)構(gòu)無明顯改變，而循環(huán)中斷80 min組血漿內(nèi)洋地黃素水平則顯著增高，心肌線
粒體明顯腫脹，肌漿網(wǎng)明顯擴(kuò)張，肌纖維稀疏灶性溶解，Z線結(jié)構(gòu)增寬。由于內(nèi)洋
地黃素是Na+,K+-ATP酶的抑制劑，再灌注時其水平的升高可使心肌細(xì)胞膜Na+，K+
-ATP酶的抑制程度加重，細(xì)胞內(nèi)Na+增加，繼而Na+-Ca2+交換增加，引起Ca2+增高
，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+和Na+超載。體外研究[15]發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注心肌細(xì)胞懸液中，
內(nèi)洋地黃素水平明顯增高，同時伴有細(xì)胞膜Na+，K+-ATP酶活性顯著下降。我們在
腦缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注大鼠腦組織和血漿內(nèi)洋地黃水平顯著升
高，Na+，K+-ATP酶活性顯著下降，細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量增加。這些研究表明，內(nèi)洋地
黃素可能參與了腦缺血再灌注損傷的病理生理過程。?
3 洋地黃抗體在腦血管病治療中的可能作用?
地高辛抗體是洋地黃類藥物和內(nèi)洋地黃素的特異性拮抗劑，可使地高辛和內(nèi)洋地黃
素與其受體解離加速，可能是一種新型Ca2+ 通道阻滯劑，具有與洋地黃相反的生
物學(xué)作用。一些研究已初步表明，給RRM高血壓大鼠靜脈注射地高辛抗體有明確的
降壓作用。Goodlin[16]發(fā)現(xiàn)，患惡性高血壓的重度子?GFDA1?患者血清內(nèi)洋地黃
素水平明顯增高，在各種降壓藥無效的情況下，靜注10 mg地高辛抗體后血壓立即
降至正常。同時還發(fā)現(xiàn)，隨著血壓的下降血漿游離型內(nèi)洋地黃素下降，而結(jié)合型內(nèi)
洋地黃素水平增高。Yuan等[17]報首，一腎一夾型高血壓大鼠內(nèi)洋地黃素水平明顯
增高，抗地高辛抗體能降低其血壓，且呈劑量依賴關(guān)系�？沟馗咝量贵w的降壓機(jī)制
可能是其進(jìn)入體內(nèi)后與內(nèi)洋地黃素結(jié)合而使后者失活，并可能通過拮抗去甲腎上腺
素、精氨酸加壓素和血管緊張素Ⅱ的縮血管作用而使血壓下降。Ke等[15]研究發(fā)現(xiàn)
，地高辛抗體能顯著減輕心肌缺血再
灌注損傷，能使心肌細(xì)胞膜Na+，K+-ATP酶活
性恢復(fù)至正常。我們的初步研究結(jié)果也顯示，地高辛抗體能減輕腦缺血再灌注損傷
，使Na+，K+-ATP酶活性恢復(fù)正常，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。由此可見，地高辛抗體
有望成為治療腦血管病的新型藥物。對其進(jìn)行深入研究，對更全面地了解其生物學(xué)
作用無疑具有十分重要意義。
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