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淺談藥物傳輸系統(tǒng)研究的幾個熱點(diǎn)
淺談藥物傳輸系統(tǒng)研究的幾個熱點(diǎn)摘 要 通過查閱近年國外文獻(xiàn)，重點(diǎn)介紹了藥物傳輸系統(tǒng)較新的進(jìn)展，有脈沖式給藥系統(tǒng)，結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)及受體型與免疫型靶向制劑等內(nèi)容。
關(guān)鍵詞：藥物傳輸系統(tǒng) 脈沖式給藥系統(tǒng) 結(jié)腸定位給藥系統(tǒng) 受體型與免疫型靶向制劑
藥物傳輸系統(tǒng)（Drug Delivery Systems,DDS）系指人們在防治疾病的過程中所采用的各種治療藥物的不同給藥形式，在60年代以前的藥劑學(xué)中稱為劑型。如注射劑、片劑、膠囊劑、貼片、氣霧劑等。隨著科學(xué)的進(jìn)步，劑型的發(fā)展已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越其原有的內(nèi)涵，需要用藥物傳輸系統(tǒng)或給藥器（Device）這類術(shù)語加以表述，即原由藥物與輔料制成的各種劑型已滿足不了臨床治療的需要，有的將藥物制成輸注系統(tǒng)供用，有的則采用鈦合金制成給藥器植入體內(nèi)應(yīng)用，使臨床用藥更理想化。為克服普通制劑的有效血濃維持時間短的缺陷，出現(xiàn)了長效注射劑，口服長效給藥系統(tǒng)或緩/控釋制劑、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)等一系列新的制劑。由于緩/控釋制劑的特點(diǎn)，它的市場前景看好。緩釋制劑通常是指口服給藥后能在機(jī)體內(nèi)緩慢釋放藥物，使達(dá)有效血濃，并能維持相當(dāng)長時間的制劑�？蒯屩苿┫抵羔屗幩俣葍H受給藥系統(tǒng)本身的控制，而不受外界條件，如pH、酶、離子、胃腸蠕動等因素的影響[1],是按設(shè)計好的程序控制釋藥的制劑，如零級釋藥的滲透泵，脈沖釋藥的微丸，結(jié)腸定位釋藥的片劑或膠囊以及自動調(diào)節(jié)釋藥的胰島素給藥器等等。亦有些文獻(xiàn)對緩釋、控釋制劑不加嚴(yán)格區(qū)分，統(tǒng)稱為緩/控釋制劑。
國外現(xiàn)有規(guī)格不同的緩/控釋制劑商品達(dá)數(shù)百種以上，其劑型亦有片劑、膠囊、栓劑、滲透泵、透皮貼片、藥條、植入劑、粘膜粘附劑及注射劑等多種形式，其中以口服緩/控釋制劑發(fā)展最快。緩釋微丸膠囊劑與緩釋片相比，具有安全系數(shù)高的特點(diǎn)，一個膠囊是由上百粒緩釋微丸組成，若有個別小丸進(jìn)入胃腸道后發(fā)生迅速崩解釋藥的現(xiàn)象，其影響是微小的，而緩釋片若有崩釋現(xiàn)象，因其單次劑量比普通制劑大，其后果是不言而喻的了；而且緩釋微丸膠囊不易對胃空速率慢的患者發(fā)生疊加釋放的現(xiàn)象，以及不易受胃液pH值變化的個體差異的影響。因此，緩釋微丸膠囊比緩釋片更具有發(fā)展前景。
我國早在1977年版的中國藥典就收載了防治血吸蟲病的沒食子酸銻鈉緩釋片，但在這方面的研究直到80年代才被廣泛重視。1995年我國批準(zhǔn)的緩/控釋制劑就有7個，脂質(zhì)體、微球、毫微粒等亞微粒分散給藥系統(tǒng)以及結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)這類口服靶向給藥制劑國內(nèi)研究也很活躍（目前脂質(zhì)體已有批準(zhǔn)生產(chǎn)的品種）。今就以下幾個側(cè)面進(jìn)行概述。
1 新型緩/控釋制劑研究概況
1.1 胃內(nèi)滯留型控釋給藥系統(tǒng)[2,3] 可參閱有關(guān)文獻(xiàn)。
1.2 脈沖式給藥系統(tǒng) 根據(jù)時辰藥理學(xué)研究，藥物的治療作用、不良反應(yīng)和體內(nèi)過程均有時間節(jié)律，這已成為設(shè)計定時釋藥這類控釋制劑的重要依據(jù)。釋藥方式符合人體晝夜節(jié)律變化的規(guī)律，這是近代藥劑學(xué)研究的一種新型釋藥模式。國外有多家制藥企業(yè)正在研究開發(fā)這類脈沖式給藥系統(tǒng)，國內(nèi)亦已開始研究。
脈沖釋藥系統(tǒng)（pulsatile release system）口服時將以時控的方式在胃腸道內(nèi)特定部位釋放藥物。這類給藥系統(tǒng)特別適用于夜間或醒后馬上需要有一個血濃峰值的疾�。ㄈ缡摺⑾�、關(guān)節(jié)炎、局部缺血性心臟病等），也適用于在腸道較下部位處釋藥和吸收的那些疾�。ㄈ缃Y(jié)腸癌、潰瘍性結(jié)腸炎、口服肽類等）。目前國外投入這類研究的主要有平喘藥、心血管藥和H2受體阻斷劑及胰島素等。引入注目的是ALZA公司和Searle公司共同開發(fā)的維拉帕米晝夜節(jié)律脈沖釋藥系統(tǒng)商品名為Calan- OROS.治療實踐證明：高血壓患者最佳給藥時間為清晨3點(diǎn)左右，此時患者體內(nèi)兒茶酚胺水平增高，心臟、血管收縮加強(qiáng)，因而最可能出問題，該給藥系統(tǒng)晚上臨睡前服用，次日清晨可釋放脈沖劑量的藥物，十分符合該病節(jié)律變化的需要，預(yù)計該劑型很快即可上市。
1.2.1 脈沖釋藥片 按時控崩解機(jī)制（time-controlled disintegration mechanism）設(shè)計的一種干壓包衣片可達(dá)脈沖釋藥之目的。其片芯由藥物與崩解劑組成，其外殼是由水滲透性小的復(fù)合材料組成。調(diào)節(jié)外殼厚度與水滲透性即可控制其脈沖釋藥時間。例如：以鹽酸硫氮？NFDA1?酮為模型藥物（在較寬的胃腸道內(nèi)可被吸收），選用羧甲基纖維素鈣（ECG-505）作崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑壓制成片芯。外殼由氫化蓖麻油（HCO）、聚氯乙烯（PVC）和聚乙二醇（PEG6000）混合組成，采用90——94℃熔融法制粒，取20目顆粒，以干壓包衣法制片，調(diào)節(jié)PEG用量及外殼厚度即可控制水的滲透速率。這種系統(tǒng)的平均時滯為（7±1）h,此時藥物在15 min內(nèi)釋放完畢。
1.2.2 脈沖釋藥微丸[4] 亦稱時控爆裂系統(tǒng)（time-controlled explosion system,TES）。這種球形微丸的結(jié)構(gòu)可分4層，從里到外分丸芯、藥物層、膨脹劑層及水不溶性聚合物外層衣膜，見圖1.當(dāng)水份通過外層衣膜向系統(tǒng)內(nèi)滲透，接觸膨脹劑，一旦水化膨脹劑的膨脹力超過外層衣膜的抗張強(qiáng)度時，膜開始破裂，觸發(fā)藥物釋放�？赏ㄟ^改變外層衣膜的厚度來控制釋放藥物的時間。例如，丸芯用糖丸（nonpareil），其外層依次包上藥物層、膨脹層（L-HPC）及外層EC膜，當(dāng)膨脹層厚度（180 μm）固定時，EC膜層的厚度可影響釋藥的時滯（tL），如胃復(fù)安TES,EC膜厚為20 μm時，tL為1 h;EC膜厚為25 μm時，tL為2 h;EC膜厚為30 μm時，tL為3h.若EC膜（25 μm）厚固定，則調(diào)節(jié)L-HPC層的厚度亦可調(diào)節(jié)釋藥時間，如tiap ride hydrochloride TES,在L-HPC為120 μm厚時，經(jīng)歷1h的時滯后釋藥，但衣膜6h也未破；若L-HPC為180 μm時，2h后衣膜開始破裂，6h內(nèi)全破，藥物釋放同步進(jìn)行。 TES可適用于各種理化性質(zhì)不同的藥物。這類給藥系統(tǒng)國內(nèi)亦已開始研究。
1.3 結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)[5——11] 結(jié)腸部位疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌等要求能在結(jié)腸部位釋藥；此外，隨著生物工程的發(fā)展，多肽類、蛋白類藥物增多，這類藥物通常要注射給藥，因它們在胃腸道上段穩(wěn)定性及吸收利用差，故不宜口服，可是在結(jié)腸段降解蛋白的酶類較少，往往吸收利用較好，若能制成結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，則多肽類、蛋白類藥物口服給藥就有希望，因而國內(nèi)外均致力于研制開發(fā)這類新型給藥系統(tǒng)。這類給藥系統(tǒng)通常可由下列幾種材料制成。
1.3.1 pH敏感的腸溶材料 采用雙層衣膜控制藥物在結(jié)腸部位釋放。如：將消炎痛（25%W/W）、乳糖（62%W/W）、淀粉（10%W /W）混勻，以10%（W/V）PVP水溶液濕潤制粒，55℃干燥，整粒后加1%M.S,以Φ 4.5 mm凹沖壓片后包HPMC緩釋衣層（增重35.7%,配方為：Methocel K15 5.0,PEG400 1.0,Talc 2.0,PVP 2.5,乙醇84.0,水5.5），再包腸衣層（增重5%,配方為：8%（W/V）Eudragitl,2%DEP）。這類材料易受腸道pH值變化的影響。
1.3.2 時控型材料 通常食物在胃及小腸分別滯留約3h左右，所以食物運(yùn)行至結(jié)腸約需5——7h.若能控制在5——7h釋藥者即可達(dá)結(jié)腸給藥之效。前述時控型脈沖釋藥系統(tǒng)即屬此類，這類給藥系統(tǒng)因各人胃排空速率不同，所以個體差異較大。
1.3.3 酶消化型材料 利用結(jié)腸部位特有的微生物所產(chǎn)生的酶，以降解高分子材料而釋藥，例如，偶氮聚合物、果膠等可被結(jié)腸中特有的微生物酶降解而釋藥。這類材料結(jié)腸定位的專屬性較前兩類強(qiáng)。
1.3.4 其他 采用高頻膠囊，在膠殼上裝一個微型線圈，在高頻磁場作用下線圈產(chǎn)生電流，引發(fā)膠殼破裂而釋藥。
1.4 自動調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)[12,13] 可參閱有關(guān)文獻(xiàn)。
2 靶向給藥系統(tǒng)研究現(xiàn)狀
在臨床治療疾病的過程中往往需要提高藥物的靶向性，以期最大限度地增強(qiáng)藥物的療效，同時使藥物的不良反應(yīng)降至最低，因此靶向給藥系統(tǒng)（TDDS）已成為現(xiàn)代藥劑學(xué)的重要內(nèi)容。通常可將控釋制劑分成兩大類：一類專門研究如何控制制劑中藥物釋放的速度，即零級、一級還是脈沖式釋藥，抑或自調(diào)式釋藥等等（已在前述內(nèi)容中討論）；另一類專門研究如何控制制劑中藥物釋放的去向，這是一類要求更高、難度更大的新制劑，因而將其歸屬于靶向制劑進(jìn)行單列討論。
2.1 靶向給藥制劑的分類
2.1.1 按給藥途徑分 全身作用靶向給藥制劑，即通過口服或注射等方式給藥后，能使藥物導(dǎo)向所需發(fā)揮作用的部位；非全身作用的靶向給藥制劑，即局部用藥后，藥物就在該部位發(fā)揮治療作用。
2.1.2 按作用方式分 主動靶向（active targeting）給藥制劑具有識別靶組織或靶細(xì)胞的大分子，以其為載體的能力；被動靶向（passive targeting）給藥制劑，像脂質(zhì)體、微球、毫微粒、乳劑或復(fù)乳等微粒載體制劑，對靶細(xì)胞并無識別能力，但可經(jīng)血循環(huán)到達(dá)它們不能通過的毛細(xì)血管床，并在該部位釋藥。
2.1.3 按藥物作用水平分 一級靶向，如微粒載體制劑只能將藥物輸送至特定的器官；二級靶向，系指能將藥物輸送至某器官的特定部位；三級靶向，系指能將藥物輸送至特定部位的病變細(xì)胞內(nèi)。如若能將藥物制成三級靶向制劑，則可使藥物在細(xì)胞水平上發(fā)揮作用，藥物可專門攻擊病變細(xì)胞，對正常細(xì)胞沒有或幾乎沒有不良的影響，可使藥物的療效達(dá)到最理想的程度。
2.1.4 按物理形態(tài)分 水不溶性制劑指脂質(zhì)體、微球、毫微粒、乳劑或復(fù)乳等水不溶性微粒載體制劑；另一類是水溶性的特異或非特異性大分子載體制劑，包括合成大分子與天然的生物大分子（如聚多糖、抗體、核糖、核酸等）載體制劑，藥物的靶向主要憑借載體系統(tǒng)來實現(xiàn)，故又可稱為藥物載體系統(tǒng) （drug-carrier systems）。
文獻(xiàn)資料經(jīng)常采用主動靶向與被動靶向給藥制劑的分類法。
在以往研究中，被動靶向給藥研究較多，如脂質(zhì)體等微粒載體制劑，進(jìn)入機(jī)體后，可按其粒徑大小分布于不同的臟器：靜脈注射7——12 μm的微粒，可被肺部機(jī)械性截濾而攝��；動脈注射大于12 μm的微粒，可阻滯于毛細(xì)血管床而到達(dá)肝、腎荷瘤器官中；靜脈、動脈或腹腔注射0.1——0.2 μm的微粒，很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）的巨噬細(xì)胞吞噬最終到達(dá)肝臟枯否氏細(xì)胞的溶酶體中。
2.2 靶向給藥系統(tǒng)發(fā)展趨勢 為進(jìn)一步提高藥物的靶向性[14,15],科學(xué)家們又將能識別靶細(xì)胞的大分子連接于藥物載體的表面（或與藥物分子直接相聯(lián)），如：將單克隆抗體連接于含藥脂質(zhì)體（或毫微粒）的表面，可提高藥物對腫瘤細(xì)胞的靶向性，但因?qū)嶓w瘤內(nèi)血供差，它向瘤體內(nèi)部靶向的效果亦差；進(jìn)而研制人鼠嵌合抗腫瘤細(xì)胞核單克隆抗體（chTNT）脂質(zhì)體，使其靶向?qū)嶓w瘤內(nèi)的效果比單抗脂質(zhì)體大為提高，這種免疫型脂質(zhì)體作為藥物傳輸系統(tǒng)的研究報道雖為數(shù)不多，但目前已受國內(nèi)外學(xué)者的普遍關(guān)注。
研究表明多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面上的葉酸受體，在數(shù)量和活性上均比正常細(xì)胞大得多，因而可制備葉酸脂質(zhì)體，它以葉酸受體為介導(dǎo)，提高了脂質(zhì)體對腫瘤細(xì)胞的靶向性。
葉酸脂質(zhì)體易導(dǎo)向“健康”腫瘤細(xì)胞膜，故為非晚期腫瘤治療藥物的優(yōu)良傳輸系統(tǒng)；chTNT-脂質(zhì)體易穿透“不健康”腫瘤細(xì)胞膜而靶向細(xì)胞核，故為晚期腫瘤治療藥物的優(yōu)良傳輸系統(tǒng)，這樣兩種不同的靶向脂質(zhì)體可用于治療不同生長期的廣譜腫瘤。
1966年Morell等發(fā)現(xiàn)哺乳動物的肝實質(zhì)細(xì)胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受體（Asialoglycoprotein receptor,ASGPr），該受體能專一性地識別以半乳糖為端基的糖蛋白，因而以這樣的糖蛋白為載體，可將藥物導(dǎo)向肝實質(zhì)細(xì)胞（肝非實質(zhì)細(xì)胞（枯否氏細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）的表面有甘露糖受體），并主動向肝細(xì)胞的溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)，而受體本身又能重新回到細(xì)胞膜。
目前國內(nèi)外對受體型與免疫型靶向制劑研究報道較多，通過這兩種介導(dǎo)方式以提高藥物的靶向性，使藥效發(fā)揮得最好，不良反應(yīng)降至最小。
還可將藥物制成磁性制劑，以提高藥物的靶向性，如含超微磁粒的鹽酸阿霉素蛋白微球，動脈注射后，在靶區(qū)體外磁場的引導(dǎo)下，其靶區(qū)藥物濃度比靜脈注射同劑量的游離阿霉素高出100倍。臨床試驗表明，磁性制劑中的磁性超微粒子可以定期安全地被排出體外。但尚存在磁場的強(qiáng)度、梯度與“聚焦”問題，磁場是否會改變紅細(xì)胞的機(jī)能和改變血流的方式等問題，均有待進(jìn)一步研究。
低密度脂蛋白（LDL）[16]是存在于哺乳動物血漿中的脂蛋白。人血漿中LDL可攜帶血漿膽固醇總量的2/3,是細(xì)胞外源性膽固醇的主要來源。LDL體內(nèi)代謝主要經(jīng)由細(xì)胞膜表面的特異性LDL受體識別，從而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)被利用，在細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)源性膽固醇不能滿足需要時，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上LDL受體的數(shù)目和活性，以增加對LDL的吸收而增加對外源性膽固醇的利用。LDL主要經(jīng)肝內(nèi)特定的LDL受體清除。癌細(xì)胞常具有內(nèi)源性膽固醇合成障礙，且由于其大量增殖復(fù)制，細(xì)胞膜對膽固醇的大量需求，細(xì)胞表面LDL受體的活性及數(shù)量在某些癌細(xì)胞中高出正常細(xì)胞20倍以上，因此，采用LDL荷載抗癌藥物，可大大提高對某些癌細(xì)胞的靶向性。LDL是內(nèi)源性脂蛋白，將它作為藥物載體，即可避免脂質(zhì)體、單克隆抗體等在體循環(huán)中被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)迅速清除的問題，又可彌補(bǔ)一般載體存在的靶向性差的不足，這對解決當(dāng)前抗癌藥物化療中存在的靶向性差、不良反應(yīng)大的問題具有重要意義。
在細(xì)小的藥物載體微粒進(jìn)入體循環(huán)時易被RES的巨噬細(xì)胞吞噬，從而影響藥物到達(dá)所需治療的靶區(qū)，故此，回避RES的吞噬作用已成為藥物載體靶向性的重點(diǎn)課題之一[17,18].若將空白載體先用RES飽和，然后再給含藥載體，即可直達(dá)靶區(qū)，但此舉會使機(jī)體免疫功能受損，并伴發(fā)其他疾病，故此法不可取；若以機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)如LDL為載體，則可回避RES的吞噬。近年來研究較多的是回避RES的免疫脂質(zhì)體（RES-avoiding immunoliposomes），即在含藥脂質(zhì)體的表面既有IgG免疫抗體，又裹以PEG,見圖2.這樣既回避了巨噬細(xì)胞的吞噬，又可將藥物導(dǎo)向靶細(xì)胞。PEG可回避RES吞噬的機(jī)制雖未完全搞清，但這與PEG分子具獨(dú)特結(jié)構(gòu)有關(guān)，即與其強(qiáng)親水性和有一定的鞣革 刃性有關(guān)，推測PGE具有模仿白細(xì)胞、紅細(xì)胞表面存在的多糖基因的功能。又如回避RES的非離子表面活性劑囊泡（nonionic surfactant vesicles,NsVs即Niosomes），由PEG2000-膽固醇衍生物（PEG-ch）制成的長循環(huán)阿霉素非離子表面活性劑囊泡（long circulation adriamycin NsVs,L-ADM-NsVs），其表面上的PEG層增強(qiáng)了該囊泡的親水性，從而減少RES的吞噬，延長血中循環(huán)時間，提高靶向性和抑瘤活性。
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